Via JAK-STAT e Doping

A eritropoietina (EPO) é uma citocina (uma proteína sinalizadora usada na comunicação celular) que regula a eritropoiese (produção de eritrócitos - glóbulos vermelhos do sangue). Os eritrócitos são células sangüíneas responsáveis pelo transporte de oxigênio para os tecidos. A EPO é naturalmente produzida pelos rins.

Usada normalmente para o tratamento de anemia, a EPO é usada por ciclistas, esquiadores, corredores de longa distância e outros atletas de resistência como uma forma de doping. Como o uso de EPO aumenta a produção de eritrócitos, mais oxigênio chega aos músculos, aumentando a performance dos atletas.

Como é o mecanismo de ação da EPO? Um vídeo muito interessante do you tube que está logo abaixo e descreve este mecanismo. Aí vai uma descrição:

1)A EPO liga-se a um receptor de uma célula precursora. Este receptor dimeriza-se e se liga à proteína cinase JAK (Janus kinase).

2) Esta ligação faz com que resíduos de tirosina do receptor sejam fosforilados pela JAK.

3)O domínio SH2 do STAT5 liga-se às fosfo-tirosinas do receptor. Os STATs (signal transducers and activators of transcription) constituem uma famíla de fatores de transcrição. Esta ligação STAT5-receptor permite que o STAT5 seja fosforilada pela JAK.

4)O STAT5 fosforilado forma homodímeros e vai para o núcleo.

5)No núcleo, o STAT5 causa a transcrição de genes relacionados à maturação de eritrócitos.

Mas você acha que já acabou? Ainda tem mais coisas… Existe um segundo mecanismo que afeta a expressão gênica. Acompanhe:

1) A proteína JAK ativada permite que uma proteína chamada Grb2 se ligue aos resíduos de tirosina fosforilados do receptor. Grb2 liga-se pelo seu domínio SH2.

2) Após se ligar ao receptor, a Grb2 liga-se, através de seu domínio SH3, a uma região rica em resíduos de prolina da proteína SOS.

3) SOS então catalisa a troca de GDP por GTP na proteína RAS (uma proteína G, mas diferente daquelas acopladas a receptores).

4) A proteína RAS, após estar ativada, liga-se a Raf-1 e a ativa. Raf-1 é uma proteína cinase da família MAPKKK (MAP kinase kinase kinase). MAP = mitogen-activated protein.

5) A proteína Raf-1 fosforila a proteína MEK, ativando esta. MEK é uma proteína cinase da família MAPKK (MAP kinase kinase).

6) MEK fosforila a proteína cinase ERK, da famíla MAPK (MAP kinase)

7) ERK fosforilada vai ao núcleo e fosforila a proteína Elk1, um fator de transcrição.

8 ) A Elk1 modula a transcrição de genes específicos.

Uma ilustração destes mecanismos pode ser encontrada em:

http://www.biocarta.com/pathfiles/h_epoPathway.asp

O interessante é que esta mesma cascata MAPK ocorre na sinalização da insulina. A diferença é que Grb2 não se liga ao receptor, mas ao IRS1 fosforilado (IRS = Substrato do receptor de insulina). Quem fosforila o IRS1 é o próprio receptor de insulina, que apresenta a atividade de tirosina cinase. Esta atividade enzimática decorre da ativação do receptor pela insulina.

fonte: campodearroz

creditos: Dr O.liverkall (:

Via JAK-STAT e Doping Via JAK-STAT e Doping Reviewed by Kembolle Amilkar on domingo, novembro 09, 2008 Rating: 5

Nenhum comentário